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SARS-CoV-2 mRNAワクチン接種による自然免疫抑制:G-quadruplexs、エキソソーム、マイクロRNAの役割について
![スクリーンショット_(1267)[1]](https://livedoor.blogimg.jp/takahata521/imgs/b/3/b304d79c.png)
ハイライト
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mRNAワクチンは、SARS-CoV-2スパイクタンパク質の持続的な合成を促進する。
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スパイクタンパクは神経毒性があり、DNA修復機構を阻害する。
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I型インターフェロン反応の抑制により、自然免疫に障害をもたらす。
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mRNAワクチンは、感染症や癌のリスクを高める可能性がある。
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コドン最適化により、G-rich mRNAが生じ、予測できない複合作用をもたらす。
要約
SARS-CoV-2のmRNAワクチンは、Covid-19の公衆衛生危機に対応して市場に投入されました。感染症という文脈でのmRNAワクチンの活用は前例がありません。ワクチンmRNAの多くの改変は、mRNAを細胞防御から隠し、生物学的半減期の延長とスパイクタンパク質の大量生産を促進します。
しかし、このワクチンに対する免疫反応は、SARS-CoV-2感染に対する免疫反応とは大きく異なる。本論文では、ワクチン接種がI型インターフェロンのシグナル伝達に重大な障害を引き起こし、それがヒトの健康に多様な悪影響を及ぼすという証拠を提示する。ワクチンのナノ粒子を取り込んだ免疫細胞は、重要なマイクロRNAとともにスパイクタンパク質を含むエクソソームを大量に循環放出し、離れた部位の受容細胞においてシグナル伝達反応を誘導する。
我々はまた、タンパク質合成と癌監視の調節制御に重大な障害が生じる可能性があることも明らかにした。これらの障害は、神経変性疾患、心筋炎、免疫性血小板減少症、 ベル麻痺、肝臓疾患、適応免疫の障害、DNA損傷反応の障害、腫瘍形成と因果関係がある可能性がある。我々は、VAERSデータベースから、私たちの仮説を支持する証拠を示す。我々は、mRNAワクチンの包括的なリスク/ベネフィット評価は、公衆衛生に積極的に貢献するものであると信じている。
1. はじめに
ワクチン接種は、非病原性物質を用いて自然感染の免疫学的反応を模倣し、それによって病原体にさらされた場合に免疫力を付与する試みである。この目的は、主に全生物ワクチンと弱毒化ウイルスワクチンの使用によって追求されてきた。「サブユニットワクチン」と呼ばれるウイルスの断片またはそのタンパク質産物の使用は、より技術的に困難であった(Bhurani et al., 2018)。いずれにせよ、あらゆるワクチン接種キャンペーンの展開の背後にある暗黙の前提は、ワクチンが「良性感染」の効果を付与し、将来の曝露に対する免疫系を活性化する一方で、実際の感染による健康への影響を回避することである。
COVID-19に関連するこれに関する文献の多くは、mRNAベースのワクチン接種に対する免疫応答が自然感染に似ていることを示唆しています。プレプリント研究では、「BNT162b2ワクチンの免疫原性は自然感染と比較して高い」ことが判明しました。著者らは、量的な違いにもかかわらず、多くの質的類似点があることを発見した(Psichogiou et al., 2021a)。Jhaveri(2021)は、mRNAワクチンがウイルス感染が行うことを示唆しています:「タンパク質は自然感染と同じ方法で生産され、提示されます。米国疾病管理予防センター(CDC)は、記憶B細胞の産生に加えて、事前感染対ワクチン接種によって生成された抗体価に基づいて、ワクチン接種に対する免疫応答が自然感染に対する応答に類似していると主張する(Centers for Disease Control and Prevention、2021a)。ワクチン接種と自然感染に対する体液性免疫応答のこの類似性は、ワクチン接種後の感染リスクの低下を実証する試験データと観察データの両方と相まって、集団ワクチン接種キャンペーンの正当化として立っています。
本稿では、mRNAワクチンによるワクチン接種が、感染によって誘発されるものと異なるだけでなく、短期的および長期的な免疫能力および正常な細胞機能の両方に対していくつかの点で明らかに逆効果である一連の生物学的事象を開始することを示唆する科学文献を探求する。これらのワクチン接種は、がんサーベイランス、感染制御、および細胞恒常性に関連する重要な経路をダウンレギュレートすることが現在示されている。彼らは高度に改変された遺伝物質を体内に導入する。プレプリントは、COVID-19に対するmRNAワクチンに対する免疫応答と比較して、SARS-CoV-2感染に対する免疫応答の特性との間に顕著な違いを明らかにした(Ivanova et al., 2021)。末梢樹状細胞の示差的遺伝子発現解析により、COVID-19患者におけるI型インターフェロンおよびII型インターフェロン(IFN)の両方の劇的な上方制御が明らかになったが、ワクチンではそうではなかった。彼らが行った注目すべき観察の1つは、COVID-19患者において循環造血幹および前駆細胞(HSPC)の拡大があったが、この拡大はワクチン接種後に顕著になかったということであった。COVID-19患者で観察された循環形質芽細胞の顕著な拡大もワクチンでは見られませんでした。これらの観察はすべて、以下で説明するように、抗COVID-19ワクチンがI型IFNシグナル伝達を積極的に抑制するという考えと一致しています。本稿では、ワクチン接種誘発性I型IFN抑制と、これが関連するシグナル伝達カスケードに及ぼす無数の下流の影響について、排他的ではないが広範囲に焦点をあてる。
長期の前臨床試験および第I相安全性試験が第II相試験と組み合わされたため、第II相および第III相試験が組み合わされた(Kwok、2021)。そして、それらでさえも早期に終了し、注射を受けたプラセボアームズであるため、我々は薬物サーベイランスシステムに目を向け、安全性シグナルに関する報告書を公表した。そうすることで、その証拠は励みにならないことがわかります。現在使用されているmRNAワクチン接種に対する生物学的応答は、明らかに自然感染と類似していない。本稿では、これらの違いを説明し、mRNAワクチン接種によって開始されると予想される免疫学的および病理学的プロセスについて説明します。これらの根底にある生理学的影響を、実現された罹患率とまだ観察されていない罹患率の両方と結びつけます。ブースターワクチン接種を大規模に実施することで、これらの問題全てが増幅すると予想しています。
ファイザー/BioNTechとモデルナが製造したmRNAワクチンは、COVID-19の蔓延を制御するための当社の取り組みの不可欠な側面と見なされています。世界中の国々は、このような取り組みが進行中のパンデミックを最終的に縮小し、正常性を回復することを期待して、大規模な予防接種プログラムを積極的に推進しています。各国政府は、これらの注射が予期せぬ方法で害を及ぼす可能性、特にそのような害が重篤な病気からの保護で達成された利益を上回る可能性を考慮することに消極的です。ワクチンによって誘導された抗体は、2回目の投与からわずか3〜10週間で退色することが明らかになり(Shrotri et al., 2021)、人々は一定の間隔でブースターショットを求めるように勧められている(Centers for Disease Control and Prevention, 2021b)。また、デルタやオミクロン株などの急速に出現した変異体が、スパイクタンパク質の変異を介してワクチンによって誘導された抗体に対する耐性を示していることも明らかになった(Yahi et al., 2021)。さらに、ワクチンは病気の伝染を防ぐのではなく、症状の重症度を軽減すると主張することしかできないことが明らかになりました(Kampf、2021a)。2021年9月上旬に米国の68カ国と2947の郡でワクチン接種率とCOVID-19感染率を比較した研究では、2つの間に相関関係は見られず、これらのワクチンが病気の蔓延から保護されないことが示唆されました(Subramanian and Kumar、2947)。症状の重症度に関しては、イスラエルの病院でのアウトブレイクによって実証され、5人の完全にワクチン接種された病院患者が死亡した(Shitrit et al., 2021)。同様に、Brosh-Nissimov et al. (2021)は、イスラエルの17の病院のうち、完全に予防接種を受けた患者の34/152(22%)がCOVID-19で死亡したと報告しました。
ワクチンが病気の蔓延を制御するのにほとんど役に立たず、その有効性が時間の経過とともに低下するという証拠が増えているため、ワクチンが害を及ぼす可能性のある程度を評価することがさらに不可欠になっています。SARS-CoV-2修飾スパイクタンパク質mRNAワクチン接種が生物学的影響を有することは疑いの余地がない。ここでは、これらの影響を自然感染と区別し、これらのユニークな生物学的影響を現在ワクチン接種に関連する病状と結びつける機構的枠組みを確立しようとしています。我々は、mRNAワクチン接種によって開始された生物学的効果と有害な転帰との間の因果関係が、大多数の症例において確立されていないことを認識する。
2. インターフェロン:がんサーベイランスに着目した概要
1957年に発見されたインターフェロン(IFN)は、弱毒化インフルエンザAウイルスによって挑戦された細胞が、その後の生ウイルスによる感染を「妨害」する物質を作り出したという認識でその名前を得ました(Lindenmann、1982)。IFNは現在、免疫調節タンパク質の非常に大きなファミリーを表すと理解されており、各IFNが相互作用する受容体に基づいてI型、II、およびIII型として指定される3つのタイプに分けられる。タイプIのIFNはIFN-αとIFN-βの両方を含み、このタイプは最も多様であり、さらに17のサブタイプに分けられる。IFN-αだけでも現在同定されている13のサブタイプがあり、それらのそれぞれはさらに複数のカテゴリに分けられている(Wang et al., 2017a)。I型IFNは、複数のストレッサーに対する免疫応答において強力な役割を果たす。実際、ウイルス感染、固形腫瘍、骨髄増殖性障害、造血性新生物、多発性硬化症などの自己免疫疾患(Passegu and Ernst、2009)を含む様々な疾患および状態の治療選択肢として臨床的治療的価値を享受してきた。
グループとして、IFNは、IFN調節因子のファミリー、またはIRFの活性を通じて調整および調節される、非常に複雑で多面的な役割を果たす(Kaur and Fang、2020)。IRF9は、抗ウイルス性および抗腫瘍性免疫および遺伝的調節に最も直接的に関与している(Alsamman and El-Masry、2018;黄ら, 2019;Zitvogel et al., 2015).
これと密接に関連しているのは形質細胞様樹状細胞(pDC)であり、血液中を循環するがウイルス感染時に末梢リンパ器官に移動するまれなタイプの免疫細胞である。彼らは、I型IFNの産生を急激にアップレギュレートすることによってウイルス感染に応答する。リンパ節で放出されたIFN-αは、B細胞を形質芽細胞に分化させる。続いて、インターロイキン−6(Il−6)は、形質芽細胞を誘導して抗体分泌形質細胞に進化させる(Jego et al., 2003)。したがって、IFNは、ウイルス増殖の制御と抗体産生の誘導の両方において重要な役割を果たします。抗ウイルス免疫と抗癌免疫の両方の中心となるIFN-αは、ウイルス感染または細菌感染に挑戦されたとき、または腫瘍細胞に遭遇したときにマクロファージおよびリンパ球によって産生される(De Andrea et al., 2002)。強力な抗ウイルス療法としてのその役割は、C型肝炎ウイルス合併症(Fengら、2012)、サイトメガロウイルス感染(Delannoyら、1999)、慢性活性型エボラウイルス感染(Sakaiら、1998)、ヘルペスウイルス感染に関連する炎症性腸疾患(Ruther et al., 1998)などの治療において認識されている。
I型IFNシグナル伝達は、がん抑制遺伝子であるp53、および様々なサイクリン依存性キナーゼ阻害剤のアップレギュレーションを介して、細胞周期を停止させることによってウイルスおよび癌細胞の両方の増殖を抑制するため、I型IFNシグナル伝達の障害は、多くの疾患リスク、最も顕著な癌と関連している(Musella et al., 2017;松岡ら, 1998).IFN-αはまた、腫瘍細胞による主要組織適合性(MHC)クラス1抗原提示を誘導し、それらを癌サーベイランスシステムによってより容易に認識させる(Heise et al., 2016;Sundstedt et al., 2008).IFN-α発現によって開始される抗癌効果の範囲は驚くべきものであり、直接的および間接的なメカニズムの両方を介して起こる。直接的な影響には、細胞周期停止、細胞分化誘導、アポトーシスの開始、ナチュラルキラーおよびCD8 T細胞の活性化などが含まれる(Schneider et al., 2014)。+間接的な抗癌効果は、主にヤヌスキナーゼシグナルトランスデューサおよび転写活性化剤(JAK/STAT)経路の遺伝子転写活性化を介して行われる。細胞表面上のIFN-α結合は、チロシンキナーゼであるJAKを開始し、STAT1およびSTAT2をリン酸化する(Asmana Ningrum, 2014)。一旦リン酸化されると、これらのSTATは、癌遺伝子調節および他の細胞機能において広範囲の役割を果たすIRFのファミリーの1つであるIRF9と複合体を形成する(Takaoka et al., 2008)。IFN刺激遺伝子因子3(ISGF3)と名付けられたこの複合体が細胞核に転移し、少なくとも150の遺伝子の発現を増強する(Schneider et al., 2014)。IRF9は、IFN-α抗増殖作用の活性化に関与するタンパク質のIRFファミリーの主要メンバーであることが示唆されており、それは腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)受容体1および2(TRAIL-R1/2)への結合を介しているようである(Tsuno et al., 2009)。IRF7は、ウイルス感染に対する応答の初期に関与するIRFファミリーのタンパク質のもう一つの重要なメンバーである。それは通常、低量で発現されるが、ISGF3によって強く誘導される。IRF7はまた、セリンリン酸化および核移行を受け、免疫応答をさらに活性化する。IRF7の半減期は非常に短いため、その遺伝子誘導プロセスは、おそらくIFNの過剰発現を避けるために一過性である(Honda et al., 2006)。
TRAILがIRF9によって結合されると、それは死受容体4(DR4)またはDR5のリガンドとして作用することができ、カスパーゼ8およびカスパーゼ3の産生を含む事象のカスケードを開始し、最終的にアポトーシスを誘発する(Sayers、2011)。IFN-αまたはIRF9のいずれかの抑制および結果として生じるTRAIL-Rとの結合の失敗によるこの経路の調節不全は、いくつかの血液悪性腫瘍と関連しており(Testa, 2010)、黒色腫、結腸直腸癌、およびリンパ腫の動物モデルにおける転移能を増加させることが示されている (Finnberg and El-Deiry, 2008)。
IFN-αは、広範囲のがん抑制の役割を開始し、調整する。Dunn et al. (2005)は、IFN-αが癌免疫編集において積極的な役割を果たし、その作用軌跡が腫瘍サーベイランスのためにIFN-α結合を介して「プログラム」された造血細胞であることを示した。I型IFNとIRF7およびIRF9との間の非常に複雑な相互作用を介して、特に多くの抗増殖効果が行われる。これは、多数のがんタイプに関連する腫瘍増殖および/または転移の増加を示す多数の研究によって証明される。
例えば、Bidwell et al. (2012)は、800人以上の乳がん患者のうち、IRF7調節遺伝子の高発現を有する患者は骨転移が有意に少ないことを見出し、これらのIRF7関連遺伝子シグネチャの評価を、最もリスクの高い患者を予測する方法として提案している。IRF7発現を標的とするマイクロRNAの使用は、インビトロでの乳癌細胞増殖および浸潤を増強することも示されている (Li et al., 2015)。Zhao et al. (2017)は、前立腺癌のマウスモデルにおける骨転移に関連してIRF7の同様の役割を見出した。IRF7発現の背後にある抗癌機構に関して、Solis et al. (2006)は、IRF7が複数の遺伝子の転写およびTRAIL、IL-15、ISG-56およびCD80を含むそれらの下流タンパク質産物の翻訳を誘導することを見出した。
IRF9もまた、がんのサーベイランスと予防において中心的な役割を担っています。Erb et al. (2013)は、IRF9がIL-6が前立腺癌細胞に対するIFN-αの抗増殖効果を増強するメディエーターであることを実証した。Tian et al. (2018)は、IRF9が急性骨髄性白血病細胞の増殖およびアポトーシスの回避の重要な負の調節因子であることを発見した。これは、少なくとも部分的には、 マスター調節タンパク質p53のアセチル化を介して行われる。
IFN-αとIRF9の両方は、完全に機能するBRCA2遺伝子の癌予防特性にも明らかに必要である。Mittal and Chaudhuri (2009)は、第1回AACR基礎がん研究のフロンティアに関する国際会議で要約として発表された研究において、BRCA2発現がIFN-α産生の増加をもたらし、シグナル伝達経路を増強し、前述のIRF9、STAT1およびSTAT2の複合体化をもたらすことを初めて示す一連の実験を記述している。2年前、Buckleyら(2007)は、BRCA1をIFN-γと組み合わせてI型IFNおよびその後のIRF7、STAT1、およびSTAT2の産生を促進することを立証した。したがって、非常に重要な癌調節遺伝子BRCA1およびBRCA2は、それぞれIRF7およびIRF9に依存して、それらの保護効果を実行する。Rasmussen et al. (2021)は、IRF7またはIRF9のいずれかの欠陥が重篤なCOVID-19疾患のリスクを有意に高めるという説得力のある証拠をレビューした。重要なことに、彼らはまた、I型IFNがCOVID-19疾患に対する防御免疫において唯一無二の重要な役割を果たし、インフルエンザを含む他のほとんどのウイルス性疾患において複数のサイトカインによって共有される役割を示唆していることにも留意している。
以下でより詳細に論じるように、SARS−CoV−2スパイク糖タンパク質は、宿主細胞のエキソソーム産生を修飾する。スパイクタンパク質の遺伝子とそれに続くSARS-CoV-2スパイクタンパク質産生による細胞のトランスフェクションは、これらの細胞が、炎症誘発性遺伝子転写産物の範囲を活性化しながらIRF9産生を抑制するマイクロRNAを含むエキソソームを生成する結果となる(Mishra and Banerjea、2021)。これらのワクチンは、SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質の高かつ継続的な産生を誘導するように特別に設計されているため、その意味合いは不吉である。上述のように、IRF9の阻害は、TRAILおよびそのすべての調節および下流アポトーシス誘導効果を抑制するであろう。エキソソームマイクロRNAを介したIRF9抑制はまた、BRCA2遺伝子活性の癌保護効果を損なうことが予想されるべきであるが、これは上記のような活性についてその分子に依存する。BRCA2関連がんには、女性の乳がん、卵管がん、卵巣がん、男性の前立腺がんおよび乳がん、小児の急性骨髄性白血病などが含まれる(National Cancer Institute、2021)。
ワクチン接種はまた、IRF7およびSTAT2の両方を抑制することが実証されている(Liu et al., 2021)。これは、上述したようにBRCA1の癌防御効果を妨げることが期待できる。BRCA1活性障害に関連する癌には、女性における乳癌、子宮癌および卵巣癌が含まれる。男性の前立腺癌および乳癌;男性と女性の両方について膵臓癌の緩やかな増加(癌リスクとBRCA1遺伝子、2021)。
BRCA1発現の低下は、癌および神経変性の両方に関連する。BRCA1は、よく知られている乳癌感受性遺伝子である。BRCA1は、SIRT1の活性化およびその後のアンドロゲン受容体の抑制を介して乳癌細胞の増殖を阻害する (Zhang et al., 2016)。Suberbielle et al. (2015)によって実施された研究では、アルツハイマー病患者の脳においてBRCA1のレベルの低下が見出された。さらに、マウスの歯状回でニューロンBRCA1をノックダウンした実験は、ニューロンの収縮およびシナプス可塑性、学習および記憶の障害とともに、DNA二本鎖切断が増加したことを示した。
血管免疫芽球性T細胞リンパ腫と呼ばれるまれな形態のリンパ腫と診断された患者に関する最近のケーススタディで詳述された分析は、BNT162b2 mRNAブースターショットの投与後のリンパ腫病変の予期せぬ急速な進行についての強力な証拠を提供した(Goldman et al., 2021)。ワクチンブースターの直前と21日後に実施された代謝亢進病変の詳細な測定基準を比較すると、ワクチン後5倍の増加が明らかになり、ブースター後のテストでは、左脇の下と比較して右脇の下が2倍高い活性レベルが明らかになった。ワクチンは右側に注射されていた。この点で、リンパ系悪性腫瘍がTRAIL-R1の抑制と関連していることを指摘する価値がある(MacFarlane et al., 2005)。
がん予防に最適に機能するBRCA1/2の重要性が普遍的に認識されており、さらなるがんサーベイランスのためのTRAILシグナル伝達経路の中心的な役割を考えると、ワクチン接種およびその後のSARS-CoV-2スパイク糖タンパク質産生によるIRF7およびIRF9の抑制は、SARS-CoV-2 mRNA遺伝子ワクチン注入集団における長期的ながん制御にとって極めて懸念される。
3. mRNAワクチンの設計における留意点
※とても書ききれない量なのでここまで...
