SARS-CoV-2ワクチンと心筋炎死亡リスクの増加:日本における集団ベースの比較研究 |メドルシフ (medrxiv.org)
スクリーンショット_(1500)[1]

注)ページ翻訳のままです


要約

目的SARS-CoV-2ワクチン接種と心筋炎死との関連を調査する

設計集団ベースの比較死亡率研究

設定日本

参加者ワクチン接種を受けた集団は、2022年2月14日までにSARS-CoV-2ワクチンを1回または2回接種された12歳以上99,834,543人でした。参照集団は、2017年から2019年までの10歳以上の人と定義された。

主な成果指標主な転帰は心筋炎死亡であり、死因を「心筋炎」と定義し、2022年8月5日に開示されたワクチン接種後28日以内に発症した。10歳年齢層による基準集団にワクチン接種したSARS-CoV-2の心筋死亡率比(MMRR)および標準化死亡率(SMR)を算出した。10歳年齢層別の死亡率オッズ比(MOR)も補足分析のために計算された。健康なワクチン効果調整MMRR(adMMRR)または調整SMR(adSMR)は、MMRRまたはSMRをそれぞれ0.24で割ることによって計算された。

業績包含基準を満たした心筋炎死亡数は38例であった。MMRR(95%信頼区間)は、20代で4.03(0.77~13.60)、30代で6.69(2.24~16.71)、40代で3.89(1.48~8.64)でした。心筋炎のSMRは、ワクチン接種を受けた全集団で2.01(1.44~2.80)、60歳以上で1.65(1.07~2.55)であった。推定adMMRRおよびadSMRは、MMRRおよびSMRよりも約4倍高かった。心筋炎のプールMORは205.60(133.52〜311.94)であった。

結論SARS-CoV-2ワクチン接種は、若年成人だけでなく、高齢者を含むすべての年齢層において、心筋炎死亡のリスクが高いことと関連していた。健康なワクチン効果を考慮すると、リスクは心筋炎死の明らかなリスクの4倍以上であり得る。過小報告も考慮する必要があります。この研究に基づいて、SARS-CoV-2ワクチン接種後の心筋炎のリスクは、以前に報告されたものよりも深刻である可能性がある。

このトピックについては既に知られていますSARS-CoV-2ワクチン接種後の心筋炎発生率の増加を示す多くの疫学的研究がある。SARS-CoV-2ワクチンを受けた後の劇症心筋炎の症例報告もあります。しかし、ワクチン接種と心筋炎死との関連に焦点を当てた疫学的研究はない。

この研究が追加するものSARS-CoV-2ワクチン接種後の心筋炎死亡率(MMRR)およびその95%信頼区間(95%CI)は、参照集団(過去3年間)と比較して、若年成人(MMRRが6.69の30代で最高)だけでなく、高齢者においても有意に高かった。心筋炎の標準化死亡率(SMR)は、60歳以上で1.65(1.07~2.55)、全年齢で2.01(1.44~2.80)であった。SARS-CoV-2ワクチン接種集団における心筋炎死亡率のリスクは、健康なワクチン効果を考慮すると、見かけ上のMMRRの4倍以上であり得る。ワクチン接種後の未報告の死亡も、非常に高い心筋炎死亡率オッズ比(205.60;133.52~311.94)によって示唆されるように考慮されるべきである。

紹介

SARS-CoV-2ワクチン接種のいくつかの安全性の懸念の中で、心筋炎は、添付文書が「市販後のデータは心筋炎および心膜炎のリスク増加を示している」と警告する最も重要な有害反応の1つである。12米国疾病管理予防センター(CDC)によるSARS-CoV-2ワクチン接種と心筋炎との関連の可能性の通知後、3多数のケース レポートが公開されています4いくつかの致命的な症例も公開されています。5~12日本では、整形外科的問題以外に症候性疾患の既往歴のない27歳のプロアスリートが、mRNA-1273(モデルナ)ワクチンの初回投与8日目に心停止で病院に急行し、その後死亡し、解剖の結果、心筋炎が明らかになりました。12非比較疫学的研究では、心筋炎の最も高い発生率が16〜29歳の男性患者で報告されたことが示された。13比較疫学的研究は、SARS-CoV-2ワクチン接種が例外なく特に青年期および若年成人における心筋炎のリスク増加と関連していることを示した。14~18しかし、彼らはワクチン接種後の心筋炎が軽度であったと報告した1416致命的なケースに焦点を当てませんでした。14~18SARS-CoV-2ワクチンの添付文書には、ワクチン接種後の心筋炎による死亡の可能性は記載されていない。12我々の知る限りでは、心筋炎死に対するSARS-CoV-2ワクチンのリスク増加の関連を調査する疫学的研究は行われていない。

この研究の主な目的は、SARS-CoV-2ワクチンと心筋炎の死亡との関連を一般集団と比較し、SARS-CoV-2ワクチンの使用における健康なワクチン効果、特に死亡に関する新しい議論を提供することです。さらに、ワクチン接種後の全死因死亡も調査され、死亡の過小報告が議論された。

メソッド

本研究では、SARS-CoV-2ワクチン接種群の心筋炎死亡率と日本の一般集団の死亡率を比較した。この研究は、日本政府が開示した資料と重要な統計に基づいていました。

データソースとケース定義

1. ワクチン接種を受けた人口

ワクチン接種を受けた集団は、ワクチン接種プログラムの開始(2021年2月17日)から2022年2月14日まで、SARS-CoV-2ワクチンの1回目または2回目の接種を受けた人々と定義されました。日本の内閣府は、接種回数別接種人数を、性別、ワクチンの種類などの背景情報なしに、10歳代で公表した。19この情報によると、99 834 543人が第1の用量を受け、99 117 143人が2回目の用量を受けた。12歳以上の日本人人口のうち、89.6%がSARS-CoV-2ワクチンを少なくとも1回接種しました。

ワクチン接種された集団の数を用量数によって、組み合わせたすべての年齢層についてワクチンの種類によっても開示された。20この情報は、第1回および第2回の投与の間の間隔を推定するために使用された。年齢層別のワクチンの総数とワクチンの種類別のワクチンの総数の不一致は、報告時に年齢層不明のワクチン接種例が存在することに起因する可能性がある。

2. SARS-CoV-2ワクチン接種後の死亡例

SARS-CoV-2ワクチン接種後の死亡例のデータは、2022年8月5日に日本の厚生労働省のワクチン接種と有害反応に関する専門家パネルによって開示されたPDFファイルとして、「SARS-CoV-2ワクチン接種後の死亡例の要約リスト」に基づいていました。21~23両方の著者は、PDFデータをExcelファイルに独立して変換し、データが一致することを確認しました。7月22日までに報告され、8月5日に開示された死亡例の総数は1,797人でした(図1)。

F1.large
図12022年8月5日に開示されたリストに基づく分析のための死亡例を含む。

日本では、医師はワクチン接種との関連が疑われる場合、28日以内に死亡を含むワクチン全般に対する重篤な有害反応を報告することが義務付けられています。24SARS-CoV-2ワクチンの場合、ワクチン接種に関連性が高いと医師が考えた期間中に発生したものは、ワクチン接種プログラムの開始時に報告する必要がありました。24その後、医師は、ワクチン接種との関連が疑われる場合、ワクチン接種後28日以内に起こる心筋炎、心膜炎および血栓症を報告することを積極的に検討するよう求められた。25そこで、死亡率比較のための死亡例を、SARS-CoV-2ワクチンの最終投与後28日以内に発症(死に至る徴候・症状の開始)が認められた症例と定義した(28日以内に発症した理由については後述)。我々は、1回または2回の投与を受けたワクチンを制限し、さらなる健康なワクチン効果を避けるために、3回目または4回目の投与を受けたワクチンを除外した。2627含まれる死亡者数は合計で1,362例であった(図1)。

3. SARS-CoV-2ワクチン接種後の心筋炎の死亡

ワクチン接種後の「心筋炎死亡例」は、診断方法にかかわらず、上記要約リストの死因欄に「心筋炎」が記載された症例と定義した。彼らは、国際疾病および関連する健康問題の統計分類(ICD-10)の第10回改訂版の下で、I40(急性心筋炎)による死亡として分類されました。

2022年8月5日のリストでは、含まれていた心筋炎死亡報告の数は38件で、そのうち27件が2022年2月18日のリストに載っており、それ以降に11人の新たな死亡者が追加された。

心筋炎の診断基盤は、2022年8月5日に開示された死亡例の要約リストの情報に従って、1.剖検および/または心筋生検、2.血液検査によるトロポニンの上昇、3.その他の血液検査および/または(ECGおよび/またはUCG)、4.症状のみ。小さい数値に対する診断基準は、大きい数値に対する診断基準を含まない。

4. ワクチン接種を受けた集団の人年数の被ばくの計算

1回目から2回目の投与までの平均日数は、BNT162bの21日間、3つの製品間で異なります。1mRNA-1273の28日間、2ChAdOx1 nCoV-19の40日間。28292回目の投与数は、BNT162bで84,023,380,mRNA-1273で16,090,036,ChAdOx1 nCoV-19で58,300であった(表S1)。しかしながら、年齢層およびワクチンの種類による投与回数は明らかにされていない。したがって、全年齢に対する第1回投与から第2回目の投与までの加重平均日数は、全年齢で22.14日と推定された(表S2)。

上記の情報に基づいて、1回目の投与と2回目の投与の観察年数は、次のように計算されました:D = (A ×22.14+B ×5.86)/365、E = C×28/365、F = D + E.ここで、22.14は1回目の投与から2回目の投与までの加重平均日数であり、5.86は観察期間の28日間-22.12、 Aは最初の投与を受けたワクチンの数、Bは最初の投与のみのワクチンの数、Cは2回目の投与、Dは1回目の投与の人年、Eは2回目の投与、Fは合計人年です。

5. 基準人口と死亡

2017年、2018年、2019年の生命統計に基づき、COVID-19パンデミック前の2017年から2019年までの期間の日本の一般人口と死亡者を比較対象として選択しました。

参照集団における心筋炎死亡率は、2017年から2019年までの3年間における10歳年齢層別総人口別心筋炎死亡総数から算出した。30~35

アウトカム測定と統計分析

主要な転帰尺度は心筋炎死亡率であった。我々は、参照集団のデータを用いて、心筋炎の観察された死亡率と予想死亡率を比較した。心筋炎死亡率比(MMRR)およびそれらの95%信頼区間(95%CI)を10歳年齢群別に計算した。

感度解析は以下のようにして行った:

  1. 10 歳の年齢層別に階層化された全年齢の標準化死亡率 (SMR)。

  2. 3 つの年齢層 (12 ~ 39 歳、40 ~ 59 歳、60 歳以上) の SMR を 10 歳の年齢層別に分類します。

  3. SMRは、1回目または2回目の投与後のワクチン接種状況による。

  4. 全死因死のためのSMR。

  5. 報告オッズ比(ROR)を適用した心筋炎の10歳年齢層による死亡オッズ比(MOR)。36

  6. 健康なワクチン効果によって調整されたMMRRおよびSMRが推定された:SARS-CoV-2ワクチン接種による健康なワクチン効果は、参照一般集団におけるそれに対するワクチン接種中の死亡率の割合比として表され、およそ0.10〜0.24(95%CIは与えられなかった)として示された。2627おおよその健康なワクチン効果調整MMRR(adMMRR)または調整SMR(adSMR)は、95%CIなしでMMRRまたはSMRをそれぞれ0.10〜0.24で割ることによって得られた。

最終投与から28日以内のワクチンの発症と基準集団の心筋炎死亡率を比較する正当な理由は、以下に基づく。基準集団では、観察期間(初から年末まで)に死に至る心筋炎の徴候・症状が発症し、観察期間後に死亡する死亡例は死亡率計算に含まれないのに対し、観察期間前に発症し、観察期間中に死亡した症例は死亡率計算に含まれる(図S1a)。

一方、ワクチン接種後の集団では、ワクチン接種前に死に至る心筋炎の徴候および症状がすでに発症していた症例は、ワクチンに関連する可能性のある、またはおそらく死亡症例として報告されることはなく、死亡率分析には決して含まれない。したがって、観察期間中に死に至る心筋炎の徴候および症状が発症する症例は、参照集団との公正な比較のために、ワクチン接種を受けた集団の死亡率分析に含めるべきである(図S1b)。

同じ方法を用いて、ワクチン接種後の集団における全死因死亡者数を計算し、全死因による予想死亡数と比較した。

すべての統計分析は、Stats Direct (バージョン 3.3.5) を使用して実行されました。有意水準はP<0.05に設定されました。統計的多重度は、これはむしろ探索的研究であり、仮説確認研究ではないため、テストされなかった。

本研究は、開示されたデータに基づくものであり、日本の法律及びガイドラインに基づく倫理的承認の取得が義務付けられていないため、倫理的承認は得られなかった。

患者と一般市民の関与

患者と一般市民は、研究課題が緊急であったため、この研究の設計、分析に関与していませんでした。

業績

分析対象として含まれる死亡例の数は、心筋炎死亡38例を含む1,362例であり、その特徴を表1に示す。

表 1.

SARS-CoV-2ワクチンを受けた後の死亡例の特徴。*ある

心筋炎の死亡で死亡した人は若く、より多くのmRNA-1273を使用し、SARS-CoV-2ワクチン接種後の他の原因によるものよりも2回目の投与後に多く発生した。心筋炎は、半数例で剖検および/または心筋生検によって診断された。

表2に、年齢別のワクチン接種者数と、それらから算出した観察年数を示す。表3は、参考として使用した2017-2019年の人口、死因、およびそれらの粗死亡率を示しています。各年度の詳細は、表S3に示すとおりである。

表 2.用量別のワクチン接種者数および年齢別の被ばくの人年数。
表 3.人口、年齢別の基準集団における死因および死亡率。

SARS-CoV-2ワクチン接種集団における心筋炎死亡率と基準集団との比較

SARS-CoV-2ワクチン接種後のMMRRおよびその(95%CI)は、20代で4.03(0.77~13.60)、30代で6.69(2.24~16.71)、40代で3.89(1.48~8.64)であった。心筋炎による死亡がゼロであった10代および50代を除き、MMRRの各点推定値は1.0を超えた。心筋炎のSMRは、ワクチン接種を受けた集団全体で2.01(1.44〜2.80)、1回目の投与後に1.63(0.95〜2.78)、2回目の投与後に2.21(1.45〜3.37)であった。詳細は図2及び表4に示した。12~39歳、40~59歳および高齢者全体(60歳以上)の心筋炎のSMRは、それぞれ4.06(2.02~8.18)、1.83(0.85~3.93)、1.65(1.07~2.55)であった。

表 4.ワクチン接種の用量による年齢別の心筋炎死亡率比(MMRR)。
F2.large
図2
年齢別心筋炎死亡率比(MMRR)および標準化死亡率比(SMR)。

SARS-CoV-2ワクチン接種集団における全死因死亡率

SARS-CoV-2ワクチンを受けた後の全死因死亡に対する見かけの割合比を表S4に示した。全死因死亡率の明らかなSMRは0.01であった。

心筋炎の死亡率オッズ比

SARS-CoV-2ワクチンを受けた後の心筋炎死亡のための年齢層別化およびプールMORを表S5に示した。報告された心筋炎の死亡がゼロであった10代および50代を除いて、心筋炎のMORSのポイント推定値は60以上であった。心筋炎死亡のプールMOR(95%CI)は205.60(135.52〜311.94)であった。

健康なワクチン効果調整されたMMRR

推定ポイントadMMRRは、20代で約17〜39人、30代で28〜64人、40年代に16〜37人、60年代に5〜11人、70年代以上で7人以上であり、adSMRはワクチン接種を受けた集団全体で9〜19人であった(95%CIは計算されなかった)。

議論

主な調査結果

日本政府が開示したデータを用いて、COVID-19パンデミック前の3年間、特に若年成人(MMRR:30代6.69人)において、SARS-CoV-2ワクチン接種を受けた集団において、一般集団と比較して心筋炎死亡率比が増加したことを観察した。しかし、若年成人だけでなく、中年(40代)や高齢者、ワクチン接種全体においても、健康なワクチン効果を考慮しなくてもワクチン接種に心筋炎死亡リスクの増加が伴います。心筋炎死のプールMORは205.6と高かった。健康なワクチン効果調整MMRRの非常に大まかな推定は、30代で28〜64、adSMRで約9〜19と高く、プールされたMORに近かった。入院心筋炎患者に焦点を当てた以前の疫学的研究で示されているように、リスクの増加は、第1回投与よりも第2回投与後に高かった。14~18

研究の強み

この研究にはいくつかの強みがあります。まず、これは、SARS-CoV-2ワクチン接種後の心筋炎死亡リスクの増加を示す最初の疫学的研究です。心筋炎のリスク増加を報告した以前の疫学研究は、心筋炎による死亡の増加を報告しなかった14~18ほとんどの症例が軽度であることを強調して、1416死亡はまれで、40歳未満の人の死亡はなかった17そして、その一人がイスラエルの全国的な研究で劇症心筋炎で死亡した。14

致死性心筋炎をこのように無視する最も重要な理由の1つは、本研究と以前の比較疫学研究との間で調査された集団の違いに起因する可能性がある。以前の研究の中で最大のワクチン接種人口は、英国からの最大約1800万のワクチンです18そして北欧4カ国。17両方の集団は、この研究のワクチン集団(約1億人)の5分の1未満である。

2017年から2019年にかけてのイングランドとウェールズの心筋炎による死亡率は、10歳年齢層別にみると日本のそれよりも約30%低い(相対リスク:0.71、95%CI:0.54~0.94、P=0.018、ランダム効果により、I2私たちの計算では= 43%)。これらのデータから、イングランドのパトーネのワクチン集団における予想される心筋死は、ワクチン接種なしで約2.0と推定される。18したがって、ワクチンが心筋炎死のリスクの増加と関連している場合、死亡率の増加を検出することは非常に困難である可能性があります。また、Patoneらが独自制御の症例シリーズ法で死亡リスクを評価することは困難である。18中古。カールスタードの研究で40歳未満の患者の症例に死亡がなかったことも合理的です17そして、その一人がイスラエルの全国的な研究で劇症心筋炎で死亡した。14

第二に、我々は、健康なワクチン効果を考慮しなくても、すべての年齢層で心筋炎死亡のリスクの増加が見られることを示した。

第三に、健康なワクチンの効果を考慮すると、心筋炎の死亡に対するSARS-CoV-2ワクチンのリスクははるかに高く、30代で28〜64までの率比で指摘しました。

第四に、SARS-CoV-2ワクチン後の心筋炎症例の報告は、メディアで広く報道されたことから増強される可能性があると想定されていますが、プールMORが極めて高いことを示しました。

第五に、これらの結果は、ワクチン接種を受けた人において心筋炎の死亡率が増加していることを示し、SARS-CoV-2ワクチンの利点と害の考慮に関する重要な洞察を提供する。

この研究の限界

この研究にはいくつかの制限があります。第一に、SARS-CoV-2ワクチン後の心筋炎死亡の診断は、医師の診断に基づいており、新たに提案されたブライトンの症例定義に正確に基づいていない。37しかし、心筋炎症例の50%は剖検および/または心筋生検によって診断された。それらはまさにブライトンの症例定義によるレベル1の心筋炎(明確な症例)である。上記の明確な症例を含め、症例のほぼ90%が少なくとも血液検査および/またはECGおよび/またはUCGと診断された。症状のみに基づく症例または未知の方法に基づく症例は11%であった。また、2017年から2019年にかけての基準一般集団における心筋炎死亡の診断根拠は不明であり、医師の診断にも基づいている。過去の研究14~18SARS-CoV-2ワクチン接種後の心筋炎の高い発生率を支持し、診断精度がワクチン接種後の心筋炎死亡率を過大評価する要因であるとは信じがたい。

第二に、SARS-CoV-2ワクチン後の心筋炎はメディアの注目を集めたため、医師はより多くの注意を払い、より多くの報告をした可能性が高い。これは、心筋炎の死のための非常に高いプールMORの理由の一つかもしれません.しかし、これは、SARS-CoV-2ワクチン後のすべての死亡が報告されたわけではないため、他の原因による死亡の過小報告に起因する可能性がある。ワクチン接種後の死亡者全員を報告する義務はなく、医師がワクチン接種との関連が疑われる場合にのみ、厚生労働省によって報告および開示されます。米国(US)では、2022年8月31日までに6億1,000万回分のSARS-CoV-2ワクチンが投与され、ワクチン接種後の死亡者数は約16,000人が報告されており、38日本では、2022年2月14日までに2億回分のワクチンに対して、SARS-CoV-2ワクチン接種後の死亡者数は約1,500人しか開示されていなかった。ワクチン接種後の死亡が米国と同等に報告された場合、これは約3.5倍高くなる可能性があります。全死因死亡の明らかなSMRは0.01と低かった。これは、他のデータによって推定されたものよりはるかに低いです。例えば、無作為化対照試験では、SARS-CoV-2ワクチンは全死因の死亡を減らすのに有効ではなかったことが示されています。3940分析結果2641英国の統計データの使用422021年1月には、一般人口のそれと比較して、これまでにワクチン接種された人の年齢調整された非COVID-19死亡率が0.61と推定されたことを示しました。これらの結果は、ワクチン接種後のSARS-CoV-2死亡の実質的な過小報告があったことを示している。Mevorachは、ワクチン接種後の心筋炎罹患率のリスクは、16〜19歳の2回目のワクチン接種者の間で最も高いことを明らかにした。14一方、日本の厚生労働省のデータベースには、12歳から19歳までの心筋炎による死亡者はまだ記載されていなかった。その後、日本では5~11歳の方へのワクチン接種が始まり、2022年8月5日現在、1名が心筋炎で亡くなっています。43

第三に、SMRは年齢に対してのみ調整され、MMRRおよびSMRは性別および暦期間、医療従事者の地位、老人ホームの居住者、およびHusbyらの併存疾患などの他の共創的要因については調整されなかった。16および/またはカールスタードら17調整。しかし、心筋炎で死亡した患者(65.8%)の男性の割合は、基準3年集団(59.0%)と比較して統計的に有意ではなかった。

中略

第四に、BNT162b2(ファイザー・バイオテック)またはmRNA-1273(モデルナ)の製品間の相対リスクを比較することはできなかったが、これは、締切日(2022年2月14日)までに年齢層別に各製品を受け取った人数の正確なデータが開示されているわけではないからである。しかし、国立感染症研究所の解析によると、45mRNA-1273の2回目の投与を受けた10代および20代の男性における心筋炎の報告の割合は、それぞれ102.1および47.2/百万人であったが、BNT162b2の2回目の投与では15.4および10.0/百万人であった。締切日(2022年2月14日)に年齢層別に各製品を投与された人の数の分布が2021年12月3日に報告されたのと同じであった場合、BNT162b2を投与された者と比較して、40歳未満でmRNA-1273を投与された人々の心筋炎による死亡率比は有意な増加を示さない: 3.12(95%CI:0.84~11.63、P=0.073)であったが、40歳以上では有意ではなかった。

第五に、日本におけるSARS-CoV-2ワクチンの健全なワクチン効果に関するエビデンスはありません。

中略

結論と政策的含意

上記の制限にもかかわらず、この研究は、SARS-CoV-2ワクチン接種が、特に若年成人において、2017年から2019年の人口と比較して、心筋炎によるより高い死亡率と関連していることを明らかにした。しかし、それはまた、心筋炎の死が高齢者で起こることも明らかにした。健康なワクチン効果を考慮すると、リスクは未調整の死亡リスクよりも少なくとも約4倍増加する。さらに、ワクチン接種後の死亡の報告の過小報告も考慮されるべきである。本研究の結果を踏まえ、死亡を含む重篤な心筋炎のリスクは、これまで報告されたリスクよりもはるかに深刻であり、若年者だけでなく高齢者にも発生することを国民に知らせる必要がある。


......文字数オーバー

以下省略